Intercambialidade entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência / Interchangeability among generic and similar drug products of a same reference drug product

A implementação de medicamentos genéricos no Brasil e de programas e políticas para garantir o acesso da população a medicamentos com qualidade, segurança e eficácia resultaram em mais de 3.800 medicamentos genéricos de 445 fármacos registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) desde 1999. Os medicamentos genéricos comprovaram a sua equivalência terapêutica e, portanto, intercambialidade com seus respectivos medicamentos de referência por meio de estudos de bioequivalência. Em 2014, a ANVISA estendeu a intercambialidade aos medicamentos similares, aumentando o número de medicamentos intercambiáveis para cada medicamento de referência. As normas para prescrição e dispensação permitem apenas a substituição de medicamento de referência por seu medicamento genérico ou similar intercambiável e vice-versa. Entretanto, o que se observa na prática é a substituição entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo fármaco, tanto na rede privada onde os descontos chegam até 90% do preço estabelecido para a venda, como na rede pública, em função da disponibilidade dos medicamentos, visto que as compras públicas se baseiam no menor preço ofertado pelos fabricantes. Entretanto, a bioequivalência e a intercambialidade entre os medicamentos genéricos ou similares de um mesmo referência não pode ser garantida pois os mesmos não foram testados entre si. A ausência de bioequivalência entre medicamentos substituídos pode provocar ineficácia terapêutica ou aparecimento de eventos adversos ou até mesmo intoxicação em pacientes. Consequentemente, podem ocorrer desperdício, gastos com tratamento de eventos adversos, abandono do tratamento e adoção de segunda linha de tratamentos. Este trabalho avaliou a bioequivalência entre os medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência por meio do método de metanálise, empregando dados de estudos de bioequivalência realizados para o registro de medicamentos genéricos e similares na ANVISA. Foram incluídos na análise estudos de aciclovir, amoxicilina, cefalexina, doxazosina, fenitoína, fluoxetina, levofloxacino e quetiapina. Os resultados demonstraram a ausência de bioequivalência entre a maioria dos medicamentos genéricos e similares contendo o mesmo fármaco. os resultados comprovam que medicamentos genéricos e similares de mesmo fármaco não são obrigatoriamente intercambiáveis e a substituição, principalmente para aqueles usados no tratamento de doenças crônicas, podem trazer graves consequências clínicas. Esta preocupação é aumentada para os fármacos com estreita faixa terapêutica e aqueles com alta variabilidade no processo de absorção. A adoção de uma lista de medicamentos não substituíveis, a exemplo de outros países, e o investimento na divulgação de informações sobre intercambialidade de medicamentos, tanto para profissionais de saúde como para a população, podem contribuir para a redução da substituição entre medicamentos não intercambiáveis, a promoção do uso racional dos medicamentos, a redução de gastos com medicamentos e tratamento de eventos adversos e o aumento da adesão do paciente ao tratamento

The implementation of generic drugs in Brazil, as well as programs and policies to ensure access to medicines with quality, safety and efficacy to the overall population, resulted in more than 3,800 generic drug products of 445 drugs registered in the National Health Surveillance Agency (ANVISA) since 1999. Generic drug products proved their therapeutic equivalence in bioequivalence studies and, therefore, the interchangeability with their respective reference drug product. In 2014, ANVISA expanded the interchangeability to similar drug products, increasing the number of interchangeable drug products for each reference drug product. Regulations for the prescription and dispensation of medicine only allow the substitution of a reference drug product for a generic or an interchangeable similar drug product or vice versa. However, in practice, it appears that there is a substitution between generic and similar drug products of a same reference drug product in private pharmacy chains - where discounts reach up to 90% of the selling price - as well as in public pharmacy, depending on the medicine availability, because public purchases are based on the lower price offered by the manufacturers. Nevertheless, the bioequivalence and interchangeability between generic and similar drug products of the same reference drug product cannot be guaranteed because they haven't been evaluated. Lack of bioequivalence between substituted drug products may result in therapeutic ineffectiveness or the occurrence of adverse events and even to patient intoxication. As a consequence, there might be waste, expenses due to adverse events treatment, no adherence to the treatment or the adoption of second-line treatment. This study evaluated the bioequivalence between generic and similar drugs of the same reference drug product through a meta-analysis, using data from bioequivalence studies carried out for the registration of generic and similar drug products at ANVISA. The drugs included in the study were acyclovir, amoxicillin, cephalexin, doxazosin, phenytoin, fluoxetine, levofloxacin and quetiapine. Results showed lack of bioequivalence between most of the generic and similar drugs containing the same drug and prove that generic and similar drug products of the reference drug product are not necessarily interchangeable. Moreover, the substitution of drugs used for chronic illnesses could lead to serious clinical consequences. This concern increases for drugs with narrow therapeutic index and those with high variable absorption process. The adoption of a list of non-interchangeable medicines - like in other countries - and investment in the dissemination of information about interchangeability between drug products to health professionals and to the population may contribute to reduce the substitution of drugs which are not interchangeable, promote a rational use of medicines, the reduction of expenses with drugs and adverse effects treatment and to improve treatment adherence

Intercambialidade entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência / Interchangeability among generic and similar drug products of a same reference drug product

A implementação de medicamentos genéricos no Brasil e de programas e políticas para garantir o acesso da população a medicamentos com qualidade, segurança e eficácia resultaram em mais de 3.800 medicamentos genéricos de 445 fármacos registrados na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) desde 1999. Os medicamentos genéricos comprovaram a sua equivalência terapêutica e, portanto, intercambialidade com seus respectivos medicamentos de referência por meio de estudos de bioequivalência. Em 2014, a ANVISA estendeu a intercambialidade aos medicamentos similares, aumentando o número de medicamentos intercambiáveis para cada medicamento de referência. As normas para prescrição e dispensação permitem apenas a substituição de medicamento de referência por seu medicamento genérico ou similar intercambiável e vice-versa. Entretanto, o que se observa na prática é a substituição entre medicamentos genéricos e similares de um mesmo fármaco, tanto na rede privada onde os descontos chegam até 90% do preço estabelecido para a venda, como na rede pública, em função da disponibilidade dos medicamentos, visto que as compras públicas se baseiam no menor preço ofertado pelos fabricantes. Entretanto, a bioequivalência e a intercambialidade entre os medicamentos genéricos ou similares de um mesmo referência não pode ser garantida pois os mesmos não foram testados entre si. A ausência de bioequivalência entre medicamentos substituídos pode provocar ineficácia terapêutica ou aparecimento de eventos adversos ou até mesmo intoxicação em pacientes. Consequentemente, podem ocorrer desperdício, gastos com tratamento de eventos adversos, abandono do tratamento e adoção de segunda linha de tratamentos. Este trabalho avaliou a bioequivalência entre os medicamentos genéricos e similares de um mesmo medicamento de referência por meio do método de metanálise, empregando dados de estudos de bioequivalência realizados para o registro de medicamentos genéricos e similares na ANVISA. Foram incluídos na análise estudos de aciclovir, amoxicilina, cefalexina, doxazosina, fenitoína, fluoxetina, levofloxacino e quetiapina. Os resultados demonstraram a ausência de bioequivalência entre a maioria dos medicamentos genéricos e similares contendo o mesmo fármaco. os resultados comprovam que medicamentos genéricos e similares de mesmo fármaco não são obrigatoriamente intercambiáveis e a substituição, principalmente para aqueles usados no tratamento de doenças crônicas, podem trazer graves consequências clínicas. Esta preocupação é aumentada para os fármacos com estreita faixa terapêutica e aqueles com alta variabilidade no processo de absorção. A adoção de uma lista de medicamentos não substituíveis, a exemplo de outros países, e o investimento na divulgação de informações sobre intercambialidade de medicamentos, tanto para profissionais de saúde como para a população, podem contribuir para a redução da substituição entre medicamentos não intercambiáveis, a promoção do uso racional dos medicamentos, a redução de gastos com medicamentos e tratamento de eventos adversos e o aumento da adesão do paciente ao tratamento

The implementation of generic drugs in Brazil, as well as programs and policies to ensure access to medicines with quality, safety and efficacy to the overall population, resulted in more than 3,800 generic drug products of 445 drugs registered in the National Health Surveillance Agency (ANVISA) since 1999. Generic drug products proved their therapeutic equivalence in bioequivalence studies and, therefore, the interchangeability with their respective reference drug product. In 2014, ANVISA expanded the interchangeability to similar drug products, increasing the number of interchangeable drug products for each reference drug product. Regulations for the prescription and dispensation of medicine only allow the substitution of a reference drug product for a generic or an interchangeable similar drug product or vice versa. However, in practice, it appears that there is a substitution between generic and similar drug products of a same reference drug product in private pharmacy chains - where discounts reach up to 90% of the selling price - as well as in public pharmacy, depending on the medicine availability, because public purchases are based on the lower price offered by the manufacturers. Nevertheless, the bioequivalence and interchangeability between generic and similar drug products of the same reference drug product cannot be guaranteed because they haven't been evaluated. Lack of bioequivalence between substituted drug products may result in therapeutic ineffectiveness or the occurrence of adverse events and even to patient intoxication. As a consequence, there might be waste, expenses due to adverse events treatment, no adherence to the treatment or the adoption of second-line treatment. This study evaluated the bioequivalence between generic and similar drugs of the same reference drug product through a meta-analysis, using data from bioequivalence studies carried out for the registration of generic and similar drug products at ANVISA. The drugs included in the study were acyclovir, amoxicillin, cephalexin, doxazosin, phenytoin, fluoxetine, levofloxacin and quetiapine. Results showed lack of bioequivalence between most of the generic and similar drugs containing the same drug and prove that generic and similar drug products of the reference drug product are not necessarily interchangeable. Moreover, the substitution of drugs used for chronic illnesses could lead to serious clinical consequences. This concern increases for drugs with narrow therapeutic index and those with high variable absorption process. The adoption of a list of non-interchangeable medicines - like in other countries - and investment in the dissemination of information about interchangeability between drug products to health professionals and to the population may contribute to reduce the substitution of drugs which are not interchangeable, promote a rational use of medicines, the reduction of expenses with drugs and adverse effects treatment and to improve treatment adherence

Bases para la interpretación de los estudios de no inferioridad: a propósito de los estudios ROCKET-AF, RE-LY y ARISTOTLE / Basis for the Interpretation of Noninferiority Studies: Considering the ROCKET-AF, RE-LY, and ARISTOTLE Studies

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Intercambialidade entre medicamentos referência, genérico e similar de pramipexol no tratamento da doença de Parkinson / Interchangeability between innovative, similar and generic pramipexole in the treatment of Parkinson's disease / Intercambiabilidad entre los medicamentos de marca y genérico de pramipexol en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

TECNOLOGIA: Medicamento genérico de liberação imediata de dicloridrato de pramipexol. INDICAÇÃO: Tratamento dos sintomas motores da doença de Parkinson. Caracterização das tecnologias: O pramipexol é um agonista dopaminérgico que age "substituindo" a dopamina, um neurotransmissor que está em concentração diminuída na doença de Parkison. PERGUNTA: O medicamento genérico dicloridrato de pramipexol é seguro e eficaz no tratamento dos sintomas motores da doença de Parkinson, em comparação aos medicamentos de referência (Sifrol®) e similar (Stabil®)? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi realizada busca por documentos e relatórios oficiais brasileiros que abordassem as normas para registro de medicamentos genéricos e similares nos sítios eletrônicos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e documentos internacionais nos sites da Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA) e da Organização Mundial de Saúde (OMS). A busca por estudos científicos foi conduzida nas bases Medline (via Pubmed), Centre for Reviews and Dissemination, The Cochrane Library e LILACS. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Segundo Lei e resoluções da ANVISA está prevista a intercambialidade entre os medicamentos referência e genérico ou similar, uma vez que possuem bioequivalência demonstrada para o registro do medicamento junto ao Ministério da Saúde. Resoluções da ANVISA regulamentaram isenção de estudos de bioequivalência tradicionais para fármacos considerados de alta solubilidade e alta permeabilidade segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Em agosto de 2014 o dicloridrato de pramipexol foi incluído na lista de fármacos elegíveis à bioisenção, por ser considerado de alta absorção (igual ou maior de 85%) e apresentar amplo índice terapêutico, ou seja, a dose terapêutica é distante da dose tóxica. Além disso, esse fármaco não apresenta relatos de bioinequivalência em humanos. Nos Estados Unidos da América esse fármaco é elegível para bioisenção desde 2010. A agência europeia não divulgou lista de fármacos, mas assim como a Organização Mundial da Saúde, considera fármacos com alta solubilidade e alta permeabilidade passíveis de bioisenção. Após a aplicação dos critérios de elegibilidade foi incluído um estudo científico. Trata-se de uma revisão narrativa na qual os autores indicam a necessidade de o paciente com doença de Parkinson ser tratado com o medicamento de marca. Esse estudo apresenta limitações importantes referentes ao método, pois revisões narrativas não utilizam busca estruturada e reprodutível de estudos, podendo os autores escolher aqueles que apoiem sua opinião. As peculiaridades dos pacientes com doença de Parkinson apresentadas como argumento, tal como a motilidade gástrica reduzida, afetam a efetividade de medicamentos genéricos, similares e de referência da mesma forma. RECOMENDAÇÕES: Não há suporte normativo e científico que justifique a preferência por marca comercial com relação ao pramipexol, uma vez que as regulamentações brasileira e estrangeira apontam para o fato de que não há evidência de bioinequivalência entre diferentes formulações de liberação imediata de dicloridrato de pramipexol. Além disso, não foram encontradas evidências científicas de qualidade, conforme os preceitos da medicina baseada em evidências, que apontassem para diferenças de efeito clínico entre as formulações estudadas.(AU)

TECHNOLOGIES: Generic immediate release formulation of pramipexole. INDICATION: Treatment of motor symptoms of Parkinson's disease. TECHNOLOGIES CHARACTERIZATION: Pramipexole is a dopamine agonist that acts "replacing" dopamine, a neurotransmitter that is in decreased concentration in Parkinson's disease. QUESTION: The generic drug pramipexole is safe and effective in the treatment of the motor symptoms of Parkinson's disease in comparison to the reference medicine (Sifrol®) and the similar medicine (Stabil®)? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We performed a search for Brazilian official documents and reports that addressed the standards for registration of generic and similar medicines in the electronic sites of the National Health Surveillance Agency (from the Portuguese Agência Nacionald e Vigilância Sanitária - ANVISA) and international documents of the Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA) sites and the World Health Organization (WHO). We conducted a search for scientific studies in Medline (via Pubmed), Centre for Reviews and Dissemination, The Cochrane Library, and LILACS. SUMMARY OF RESULTS OF THE SELECTED STUDIES: According to Law and resolutions of ANVISA the interchangeability between reference and generic, or similar medicines, is expected as they have to demonstrate biequivalence for the registration of the medicine in the Ministry of Health. ANVISA Resolutions regulated waiver from traditional bioequivalence studies for drugs considered to present high solubility and high permeability according to the Biopharmaceutics Classification System. In August 2014 pramipexole was included in the list of drugs eligible for biowaiver as it is considered of high absorption (greater than or equal to 85%) and of broad therapeutic index, i.e., the therapeutic dose is distant to the toxic dose. Furthermore, this drug has no reports of human absence of bioequivalence. In the United States of America pramipexole is eligible for biowaiver since 2010. The European agency has not released the list of drugs eligible for biowaiver, but considers drugs with high solubility and high permeability eligible for biowaiver, as well as the World Health Organization. After applying the eligibility criteria a scientific study was included. It is a narrative review in which the authors indicate that patients with Parkinson's disease should be treated with the brand name medicines. This study has important limitations regarding the method, as narrative reviews do not use a structured and reproducible search for studies, the authors can choose the ones that support their opinion. The peculiarities of patients with Parkinson's disease presented as an argument, such as reduced gastric motility, affect the effectiveness of generic, similar and reference medicines the same way. RECOMMENDATIONS: There is no legal and scientific support to justify the preference for brand name medicines with respect to pramipexole, since the Brazilian and foreign regulations point to the fact that there is no evidence of absence of bioequivalence between different formulations of immediate release pramipexole dichloridrate. In addition, we did not find high quality scientific evidence, according to the precepts of evidence-based medicine, which could point to differences in clinical outcomes between the formulations studied.(AU)

TECNOLOGÍAS: Medicamento genérico pramipexol de liberación inmediata. INDICACIÓN: Tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson. CARACTERIZACIÓN DE LAS TECNOLOGÍAS: El pramipexol es un agonista de la dopamina, que actúa "en sustitución de" dopamina, un neurotransmisor que está reducido en la enfermedad de Parkinson. PREGUNTA: ¿El medicamento genérico pramipexol es seguro y eficaz en el tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson, en comparación con los fármacos de referencia (Sifrol®) y similar (Stabil®)? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se realizó una búsqueda de documentos oficiales brasileños e informes que abordan las normas para el registro de los medicamentos genéricos y similares en los sitios electrónicos en la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA) y los documentos internacionales en la Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA) y la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se llevó a cabo la búsqueda de los estudios científicos en Medline (a través de Pubmed), Centre for Reviews and Dissemination, la Biblioteca Cochrane y LILACS. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: De acuerdo con la Ley y las resoluciones de la ANVISA, la intercambiabilidad entre medicamentos referencia y genéricos o similares es esperada, una vez que han demostrado la bioequivalencia para el registro en el Ministerio de Salud. Resoluciones de ANVISA regulan la exención de los estudios tradicionales de bioequivalencia para fármacos considerados de alta solubilidad y alta permeabilidad según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. En agosto de 2014, el pramipexol fue incluido en la lista de medicamentos elegibles para bioexención por ser considerado de alta absorción (mayor o igual a 85%) y proporcionar un amplio índice terapéutico, es decir, la dosis terapéutica está lejos de la dosis tóxica. Además, esta droga no tiene informes de ausencia de bioequivalencia en humanos. En los Estados Unidos de América el pramipexol és elegible para bio-exención desde 2010. La agencia europea no ha publicado la relación de medicamentos, pero considera para bio-exención los fármacos con alta solubilidad y alta permeabilidad, así como la Organización Mundial de la Salud. Después de aplicar los criterios de elegibilidad se incluyó un estudio científico, lo cual era una revisión narrativa en la que los autores indicaron la necesidad de que el paciente con enfermedad de Parkinson utilice el fármaco de marca. Este estudio tiene limitaciones importantes con relación al método, ya que las revisiones narrativas no utilizan búsqueda estructurada y reproducible de estudios, y los autores pueden elegir los estudios para apoyar su opinión. Las peculiaridades de los pacientes con enfermedad de Parkinson que se presentan como un argumento, como la motilidad gástrica reducida, afectan a la eficacia de los medicamentos genéricos, similares y referencia de la misma manera. RECOMENDACIONES: No hay apoyo legal y científico para justificar la preferencia por el medicamento de marca en relación al pramipexol, ya que las normas brasileñas y extranjeras apuntan al hecho de que no hay pruebas de ausencia de bioequivalencia entre diferentes formulaciones de pramipexol de liberación inmediata. Por otra parte, no hay evidencia científica de calidad, de acuerdo con los preceptos de la medicina basada en la evidencia, que apunte diferencias en los resultados clínicos entre las formulaciones estudiadas.(AU)

Bioequivalencia, biosimilares, biológicos subsecuentes, medicamentos intercambiables o sustituibles, ¿son lo mismo? / Bioequivalence, biosimilars, biological subsequent, interchangeable or replaceable drugs, are the same?

Biologic drugs are medicinal substances derived from living cells and generally they are a mix of clinically active and inactive molecules. The final products are the result of proprietary processes and highly sensitive to the specific manufacturing technology and handling. Stability and reproducibility of the processes are crucial to guarantee the safety and efficacy of the end products. National regulatory agencies need to establish a set of standards and mechanisms to certify the similarity between follow on biologics and the reference ones; they also might authorize substantially different manufacturing processes to obtain a biosimilar drug; nevertheless, the producer must demonstrate they own sophisticated biotechnologic facilities, stable manufacturing processes, quality control mechanisms, appropriate storage and transportation, a pharmacovigilance program, and also an end-product with similar efficacy and safety to the reference one, for at least one of the approved clinical indications. Besides of complex analytical assays needed to attest the molecular identities, immunogenicity and purity of the biosimilar drug —among other aspects— the final evidence supporting the similarity on efficacy and safety must be accrued from appropriate randomized controlled trials. Full interchangeability between a reference drug and a biosimilar is not a regulatory requisite yet; on the other hand, some biosimilars have demonstrated that they can fully comply with a scientifically defined standard of safety and efficacy. It should be assumed that two proprietary closely similar manufacturing processes, produce different end-products, similar but not identical between each other...

Las drogas biológicas son generalmente moléculas medicinales grandes, derivadas de células vivas. Están constituidas por principios clínicamente activos e inactivos. El producto final es el resultado de procesos propietarios complejos, al punto que suele sostenerse que la droga es el proceso; su reproducibilidad y estabilidad en el tiempo son cruciales para asegurar su eficacia y seguridad. Las agencias regulatorias autorizan que el proceso productivo de un biosimilar pueda ser substancialmente diferente del original; sin embargo, quien lo produce debe demostrar que dispone de instalaciones tecnológicamente sofisticadas, procesos productivos estables, adecuados controles de calidad, almacenamiento y transporte, programa de fármaco vigilancia, así como un producto terminado eficaz, seguro, estable en el tiempo y comparable con el producto innovador para al menos una de las indicaciones terapéuticas del original. Las pruebas de eficacia, seguridad y similitud con un producto de referencia deben obtenerse insoslayablemente mediante ensayos clínicos apropiados, sin perjuicio de los ensayos analíticos para tipificar las moléculas contenidas en el medicamento y determinar su pureza e inmunogenicidad, entre otros aspectos. Las pruebas de intercambios absolutos, obtenidas en ensayos clínicos, no se han establecido aún como una exigencia regulatoria. Dos procesos productivos similares, pero algo diferentes, no pueden conducir a productos biológicos molecularmente idénticos; no obstante, el producto terminado puede satisfacer suficientemente los criterios de eficacia y seguridad similar a uno de referencia con el cual se compara...

Perspectiva general sobre el proceso de desarrollo de fármacos y las técnicas de cribado virtual basadas en la similitud molecular / Overview on the drug development process and molecular similarity-based virtual screening techniques

El desarrollo de fármacos es una tarea en extremo compleja pero también muy apreciada por la sensibilidad que genera el impacto negativo de las enfermedades en la sociedad moderna. En este trabajo de revisión se tratarán las características generales del paradigma tradicional del proceso de desarrollo de fármacos. Posteriormente, se abordarán las técnicas de cribado virtual basadas en el concepto de similitud molecular como alternativa racional y complementaria a las primeras fases dicho proceso. En este sentido, se hará énfasis en la búsqueda de similitud y sus componentes esenciales (AU)

Drug development is a very complex task but also very appreciated by the sensibility that generates the negative impact of diseases in modern society. In this review, we will address the general characteristics of the traditional paradigm of drug development pipeline. Later, virtual screening techniques will be introduced as a rational and complementary alternative to the early stages of this process. In this sense, we will focus on similarity searching and its key components (AU)

Estudo das propriedades físico-químicas da glibenclamida e excipientes que influem sobre resultados do ensaio de dissolução para medicamento similar e genérico / Effect of the physicochemical properties of glyburide on the results of dissolution test for generic and similar drugs

Alguns insumos farmacêuticos ativos (IFA) possuem como característica, a possibilidade de apresentarem o polimorfismo, que pode se desenvolver em alguma das etapas do processo de produção na indústria. No caso deste não ser caracterizado e especificado, um diferente polimorfo poderá ser utilizado equivocadamente durante o processo de fabricação. A ocorrência de polimorfismo pode originar importantes variações nas propriedades físico-químicas dos IFAs, principalmente quanto à solubilidade. Alguns medicamentos de glibenclamida (GLIB) apresentaram denúncias de ineficácia terapêutica e a presença de polimorfos pode ser uma das possíveis causas. Neste trabalho foram analisados cinco medicamentos e cinco IFAS de diferentes fornecedores. Para os medicamentos foram feitos testes característicos de verificação de equivalência farmacêutica. Nos IFAS, as diversas técnicas empregadas não evidenciaram presença de polimorfos ou alterações importantes nas propriedades físico-químicas e na velocidade de dissolução intrínseca. Entretanto, os perfis de dissolução dos medicamentos, principalmente, entre os dois similares A e B demonstraram diferenças apontadas pelos valores do fator f2, respectivamente, de 20 e 42, os quais indicaram associação destes valores com a presença de distintos excipientes, como por exemplo o manitol e diferentes processos de produção industrial.

Some active pharmaceutical ingredients (API) might present polymorphism at any stage of the industryproduction process. In caseit is not characterized and specified, a different polymorph might beerroneously used during the manufacturing procedure. Polymorphisms cause some variations in thephysicochemical properties of APIs, especially in solubility. Therapeutic inefficacy was detected in someglyburide drug products, and the occurrence of polymorphs might be one of the possible reasons. Thisstudy analyzed five drug products and five APIs., The characteristic pharmaceutical equivalence testswere used for analyzing the drug products. The techniques employed to evaluate the APIs showed nodifferences in polymorphism, no significant changes in the physicochemical properties or in the intrinsicdissolution rate. However, the dissolution profiles of the drug products, mainly between two similarproducts A and B, showed significant differences in the f2 factor values, being 20 and 42, respectively,indicating that these values were related to the occurrence of different excipients, such as mannitol.

Comparative study of the pharmacopeial quality and dissolution profiles of generic and other drug forms of sodium metamizole (dipyrone) sold in Brazil / Comparação entre a qualidade farmacopéica e perfis de dissolução de medicamentos genéricos e similares de metamizol sódico (dipirona) comercializados no Brasil

In Brazil, in order for a pharmaceutical company to register a drug form as generic or ?similar? with the Brazilian food and drug agency (Anvisa), it must be proved bioequivalent to its innovatory branded form (reference drug). This requires comparative trials, carried out in conformity with official compendia (Brazilian Pharmacopeia or another officially recognized code). Additionally, according to the Anvisa resolution RDC 31/2010, the dissolution profile of the drug must be tested and compared with that of the branded reference, as a benchmark of quality. The aim of this study was to assess the quality of 500 mg sodium metamizole (dipyrone) tablets produced by seven different laboratories in Brazil: three generic drugs (G1, G2, G3), three (branded) similar drugs (S1, S2, S3) and their reference branded product (Novalgina®, Sanofi-Aventis, drug R). All tests were carried out by methods specified in the Brazilian Pharmacopeia 4th edition (Farmacopeia Brasileira IV). The following tests were performed: uniformity of mass, friability, disintegration time, hardness, assay, uniformity of dosage units, salicylic acid limit assay, dissolution and identification. The dissolution profile was also recorded, as recommended in RDC 31/2010. Whereas every sample was approved in all the Farmacopeia Brasileira IV tests, the results in the dissolution profile test showed that four of the test drugs (G1, G2, S1 and S2) were not pharmaceutically equivalent to drug R. Thus, only drugs G3 and S3 showed dissolution profiles similar to that of drug R and the other four drugs could not be considered equivalent to it and were not approved.

No Brasil, para que uma indústria farmacêutica registre um produto como genérico ou similar, o medicamento deve ser bioequivalente a seu medicamento de referência. Isto requer a realização de estudos comparativos, seguindo um compêndio oficial (Farmacopeia Brasileira ou outra reconhecida oficialmente). Além disso, de acordo com a RDC 31/2010, também deve ser realizado o estudo do perfil de dissolução em relação ao seu medicamento de referência. Este estudo teve como objetivo avaliar a qualidade de comprimidos de metamizol sódico (ou dipirona) com teor de 500mg produzidos por sete diferentes laboratórios brasileiros: três medicamentos genéricos (G1, G2, G3), três similares (S1, S2, S3) e o medicamento de referência (Novalgina®, Sanofi-Aventis, R). Todos os testes seguiram os métodos descritos na Farmacopeia Brasileira IV. Os seguintes ensaios foram realizados: uniformidade de massa, friabilidade, tempo de desintegração, dureza, doseamento, uniformidade de doses unitárias, ensaio limite de ácido salicílico e identificação. O perfil de dissolução foi realizado como recomendado pela RDC 31/2010. Apesar das amostras terem sido aprovadas em todos os ensaios farmacopéicos, os resultados do perfil de dissolução indicaram que quatro medicamentos (G1, G2, S1 e S2) não são equivalentes farmacêuticos de R. Apenas G3 e S3 mostraram perfis similares a R. Assim, quatro medicamentos foram reprovados.

Elaboración de una relación de nombres de medicamentos similares en los que se recomienda utilizar letras mayúsculas resaltadas / Development of a List of Look-alike Drug Names With Recommended Tall Man Letters

Objetivo Elaborar una relación de nombres de medicamentos similares con letras mayúsculas resaltadas, que facilite y estandarice la implantación de esta técnica en prácticas dirigidas a reducir errores por similitud de nombres. Material y métodos Se realizaron dos encuestas estructuradas. La primera incluyó 46 pares, grupos o nombres de medicamentos similares con letras mayúsculas, procedentes de las listas establecidas por la FDA, ISMP y CAPCA/ISMP-Canadá, y 32 seleccionados de la base de datos del ISMP-España y Consejo de COF. La segunda incluyó 27 pares, grupos o nombres propuestos por los encuestados y 11 procedentes de la actualización del ISMP. Se formularon preguntas sobre la utilidad de la técnica y su implantación en los hospitales. Participaron en la primera encuesta 90 farmacéuticos de diferentes hospitales y 89 en la segunda. Resultados La relación de nombres de medicamentos similares con letras mayúsculas resaltadas elaborada recoge 107 nombres agrupados en 44 pares o grupos. Un 93,3% de los encuestados opinó que esta técnica debería implantarse para denominar a los medicamentos, tanto en el etiquetado de la industria farmacéutica (91,1%) como en otros lugares donde aparecen los nombres, como en las pantallas de prescripción informatizada (90%), de farmacia (82,2%) o de los sistemas automatizados de dispensación (81,1%), en etiquetado de preparaciones y estantes, etc. Solo 9 (10%) de los hospitales utilizaban esta técnica. Conclusiones La disponibilidad de esta relación de nombres similares en los que se recomienda utilizar letras mayúsculas resaltadas podría facilitar su aplicación en prácticas de diferenciación de nombres, actualmente reducida en nuestro país(AU)

Objective To develop a list of look-alike drug names with tall man letters, that will facilitate and standardize the implementation of this technique in safety practices designed to reduce errors caused by look-alike names. Material and methods Two structured surveys were carried out. The first survey included 46 pairs, groups, or individual look-alike drug names with tall man letters from the lists established by the FDA, ISMP and CAPCA/ISMP-Canada, and 32 selected from ISMP-Spain and the COF Council database. The second survey included 27 proposals made by those respondents who completed the first survey and 11 from the ISMP updated list. Participants were asked about the usefulness and current implementation of the technique. Ninety pharmacists from different hospitals participated in the first survey and 89 in the second. Results The list of look-alike drug names with tall man letters which has been developed includes 107 names structured into 44 pairs or groups. Of the respondents, 93.3% felt that this technique should be implemented for identifying medications, not only on pharmaceutical industry labels (91.1%) but also in other places where drug names appear, including computerized prescription screens (90%), pharmacy system screens (82.2%), automated dispensing cabinet screens (81.1%), labels for pharmacy preparations and shelves, etc. Only 9 hospitals (10%) were using this technique. Conclusions The availability of this list of look-alike drug names for which tall man lettering is recommended may encourage the use of this technique for differentiating names in Spain where it is currently not greatly used (AU)

Técnicas de remuestreo en la comparación de curvas de disolución de fármacos / Resampling techniques on the comparison of drug dissolution curves

De acuerdo con las directrices actuales (Guías EMEA y FDA/CDER) los ensayos de disolución son siempre necesarios y en consecuencia requeridos. Pueden servir para varios propósitos: (i) durante el desarrollo de un medicamento son utilizados como una herramienta para identificar los factores que influyen en la biodisponibilidad, (ii) en el control de calidad se utilizan para probar consistencia en la fabricación y para garantizar que los perfiles de disolución siguen siendo similares a los obtenidos con los lotes del ensayo clínico pivotal, además, (iii) en la inferencia de bioequivalencia subrogada el ensayo de disolución puede ser utilizado para demostrar similitud entre diferentes formulaciones de una sustancia activa y el producto de referencia. El interés de la normativa sobre la comparación de los perfiles está centrado en conocer cuál es el grado de similaridad de las curvas y disponer de una medida sensible a las diferencias grandes. Varios comités regulatorios han recomendado el factor de similaridad f2 como criterio para evaluar similaridad entre dos perfiles de disolución, por lo que su utilización está generalizada. El objetivo de este artículo fue desarrollar estudios teóricos y de simulación para evaluar por medio de intervalos de confianza bootstrap para f2, la similitud de los perfiles de disolución(AU)

According to the current Guidelines (EMEA and FDA/CDER) dissolution studies are always necessary and consequently required. Dissolution assays can serve several purposes: (i) during the development of a medicinal product a dissolution test is used as a tool to identify formulation factors that are influencing the bioavailability of the drug; (ii) in the quality control of scale-up and of production batches, a dissolution test is used to prove consistency in the manufacturing and to ensure that the dissolution profiles remain similar to those of pivotal clinical trial batches; furthermore, (iii) in bioequivalence surrogate inference a dissolution test can be used to demonstrate similarity between different formulations of an active substance and the reference medicinal product. Regulatory interest in dissolution profiles comparisons is in knowing how similar the curves are, and to have a measure sensitive to large differences at any particular time point. Similarity factor f2 is gaining popularity due to its recommendation by various regulatory committees as a criterion for the assessment of the similarity between two dissolution profiles. The aim of this study was to develop theoretical and simulation studies to assess by means of bootstrap confidence intervals for f2, the similarity of dissolution profiles(AU)

Regulamentação Sanitária de Medicamentos / Health Regulations for Drugs

A regulamentação sanitária de medicamentos é uma das oito diretrizes da Política Nacional de Medicamentos. Trata-se da fiscalização e regulamentação de registro de medicamentos e da autorização de funcionamento desde os produtores até o varejo de medicamentos, bem como das restrições àqueles sujeitos a controle especial. A regulamentação sanitária de medicamentos tem como objetivo garantir eficácia, segurança, qualidade e custo aos produtos farmacêuticos. Os estudos clínicos dos medicamentos de Referência, a bioequivalência ou biodisponibilidade relativa e testes de equivalência dos medicamentos similares e genéricos são meios de avaliar a eficácia e a segurança. A qualidade é garantida lote a lote pelas Boas Práticas de Fabricação e Controle dos produtos farmacêuticos e a certificação da empresa pela ANVISA. O custo é avaliado pela câmara técnica de medicamento (CMED), que estabelece os critérios para fixação e ajuste de preços dos produtos farmacêuticos. No pós-registro, a efetividade, segurança e qualidade dos produtos são avaliadas por meio das comprovações exigidas na renovação do registro e, principalmente, pelo programa de farmacovigilância.

The health regulation of drugs is one of eight guidelines issued within the National Drug Policy. It refers to the supervision and regulation of drug registration and the approval of operations, from the manufacturers to the retailers of medicines, as well as the restrictions that apply to drugs under special control. The health regulation of medicines is aimed at controlling the effectiveness, safety, quality and cost of pharmaceutical products. Clinical studies of brand-name (innovator) medicines, bioequivalence or relative bioavailability and the equivalence tests of generic and ?similar? brand-name drugs are means used to assess efficacy and safety. Quality is assured on a batch-to-batch basis by compliance with the Good Manufacturing Practices and Control of pharmaceutical products and by the certification of companies offered by ANVISA. The cost of a medicine is assessed by the Technical Chamber of Medicine (CMED), which establishes the criteria for setting and adjusting the prices of pharmaceutical products. After registration, the effectiveness, safety and quality of products are monitored by means of the tests required on renewal of registration and especially by the pharmacovigilance program.

Seguridad de los análogos de insulina: qué evaluar, cómo hacerlo y cómo interpretar los resultados / Safety of insulin analogues: What to evaluate, how to do it, and how to interpret the results

La utilización casi generalizada de análogos de insulina está basada no solo en la farmacocinética de estos preparados, mucho más cercana a la fisiología de la secreción de insulina en condiciones normales, sino, además, en su eficacia y seguridad. Se ha publicado una posible asociación entre el uso de un análogo lento de insulina (glargina) y la aparición de cáncer de mama, lo que ha condicionado una inquietud en la comunidad médica sobre la seguridad de estos análogos. Resumen Para explicar el mecanismo del aumento de la actividad tumoral de los análogos de insulina es que actúan a través de los receptores de insulina (IR) y del factor de crecimiento insulínico–1 (IGF-1R) estimulando el crecimiento celular e inhibiendo la apoptosis. En este sentido, existen dos mecanismos principales: el aumento del tiempo de unión de la insulina al IR y la activación aumentada del IGF-1R. Por tanto, para evaluar la seguridad de un análogo hay que descartar su disociación más lenta al IR así como un aumento de su afinidad por el IGF-1. Esto equivale a un índice de actividad mitogénica/metabólica menor a 1. Evaluar estos aspectos sólo es posible mediante el estudio de líneas celulares y la experimentación animal, modelos reduccionistas que no siempre son extrapolables al ser humano. Hasta el momento no existen datos para poner en duda la seguridad de los análogos de insulina en general, si bien la observación de un potencial riesgo de mitogenicidad con la administración de glargina basada en estudios observacionales y en algunos estudios in vitro ha causado cierta alarma en la comunidad médica. A la espera de datos que descarten o confirmen este riesgo, es fundamental poder evaluar los datos existentes de forma crítica con el objeto de proporcionar información objetiva (AU)

The widespread use of insulin analogues is based not only on the pharmacokinetics of these preparations, which is much closer to the physiology of insulin secretion under normal conditions, but also on their safety and effectiveness. The publication of a possible association between the use of a long-acting insulin analogue (glargine) and breast cancer has caused uneasiness among the medical community regarding the safety of these analogues. The mechanism of increased tumor activity of insulin analogues is explained by the fact that they act through insulin receptors (IR) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1R), stimulating cell growth and inhibiting apoptosis. There are two major mechanisms: an increase in the binding time of insulin to IR and increased activation of IGF-1R. Therefore, to evaluate the safety of an analogue, the slower dissociation rate from its insulin receptor must be excluded, as well as the increased affinity for the IGF-1 receptor. This is equivalent to an index of mitogenic/metabolic activity of less than 1. These aspects can only be evaluated through study of cell lines and animal testing, which are reductionist models that cannot always be extrapolated to humans. To date, there are no data to question the safety of insulin analogues in general. However, the results of observational studies and some in vitro studies, suggesting a potential risk of mitogenicity with the administration of glargine, have caused some alarm among the medical community. Until now, there are no data to refute or confirm this risk and, therefore, evaluation of the existing data is crucial to obtain objective information (AU)

Estudo de perfil de dissolução dos medicamentos de referência, genérico e similar contendo cefalexina na forma farmacêutica cápsula / Study of dissolution profile of the pioneer brand name, generic and similar brand name pharmaceutical products containing cephalexin in the form of capsules

Com o avanço da tecnologia e das pesquisas envolvendo liberação de fármacos, modernização de testes e maior ênfase da previsibilidade de efeitos terapêuticos por meio dos testes in vitro, os testes de dissolução e os estudos de perfis de dissolução têm ganhado cada vez mais importância. Apesar de terem sido introduzidos inicialmente como uma forma de caracterizar o perfil de liberação de fármacos pouco solúveis, atualmente os testes de dissolução fazem parte das monografias de quase todas as formas farmacêuticas sólidas orais. Este trabalho teve como objetivo estudar o perfil de dissolução (porcentagem de fármaco dissolvido versus tempo) dos medicamentos de referência, genérico e similar contendo cefalexina 500 mg na forma farmacêutica de cápsulas. Foram analisadas três especialidades farmacêuticas (referência, genérico e similar), os quais foram submetidos ao teste de dissolução e perfil de dissolução in vitro. Os resultados obtidos no teste de dissolução permitem concluir que as amostras encontraram-se de acordo com as especificações e o perfil de dissolução deste medicamento, nesta forma farmacêutica, é considerado de dissolução rápida (85% de fármaco dissolvido em 15 minutos). Portanto, existe uma grande semelhança entre as curvas obtidas, o que sugere que se trata de equivalentes farmacêuticos.

With recent advances in technology and research into drug delivery, the modernization of tests and greater emphasis on the predictability of therapeutic effect by means of in vitro tests, the dissolution test and the study of dissolution profiles are gaining more and more importance. Though introduced initially as a way of characterizing the release profile of poorly soluble drugs, dissolution tests are currently part of pharmacopoeial monographs on almost all the oral solid pharmaceutical forms. The objective of this study was to determine the dissolution profile (percent drug dissolved versus time) of the pioneer brand, generic and similar pharmaceutical capsules containing 500mg cephalexin. Three pharmaceutical brands (reference, generic and similar) were subjected to the dissolution test and in vitro dissolution profiles were recorded. From the results of the dissolution test, it was concluded that the samples met the acceptance criterion, as no difference was observed in the percentage of the drug dissolved in a standard time. The dissolution profile indicated that this medicine, in this pharmaceutical form, dissolves readily (85% of the drug dissolved in 15 minutes) and the curves showed great similarity, suggesting that the 3 brands are pharmaceutically equivalent.

Emprego de meta-análise para avaliação da intercambialidade entre medicamentos / Use of meta-analysis in order to evaluate the interchangeable of medicines

No Brasil, os medicamentos genéricos e similares devem ser submetidos a ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência para comprovação de sua intercambiabilidade com o medicamento referência. Nestes ensaios, o medicamento genérico, ou similar, é comparado com o medicamento referência em um estudo cruzado, mas não é comparado com outros genéricos ou similares do mercado. Desta forma, podemos afirmar que todo medicamento genérico ou similar é intercambiável com o medicamento de referência, mas não temos informações sobre a intercambiabilidade de um genérico com outro genérico ou com um similar. Entretanto, é comum que os pacientes substituam não apenas medicamento de referência pelo genérico ou similar correspondente, mas também um genérico por outro genérico, ou um genérico por um similar. Assim sendo, a questão que se coloca é se essas substituições entre genéricos e entre genérico e similar, podem gerar problemas de eficácia e/ou segurança para os pacientes. Para tentar responder essa questão foi proposta uma análise estatística, a meta-análise, onde seria possível avaliar a biodisponibilidade relativa/ bioequivalência entre genéricos, entre similares ou genérico e similar a partir dos resultados dos ensaios em que estes medicamentos foram comparados ao referência. Assim, o objetivo do estudo proposto foi aplicar técnicas estatísticas de meta-análise na avaliação da intercambiabilidade entre diferentes medicamentos similares de um mesmo medicamento referência. Amoxicilina foi escolhida como fármaco modelo para este estudo. Foram realizados três estudos de bioidisponibilidade relativa do tipo quantitativo direto, com delineamento aleatório, cruzado e aberto para comparar os produtos (Ti, T2, T3) a três diferentes lotes do produto de referência (R1, R2, R3)...